Projektbeschreibung

Zusammenfassung

Monitoring vor Ort ist eine wesentliche Maßnahme der Qualitätssicherung bei klinischen Studien. Ziel ist es, den Schutz der Patienten und ihrer Rechte sicherzustellen und die Glaubwürdigkeit der Daten und Ergebnisse zu gewährleisten. Zweck und Verantwortlichkeiten des Monitorings werden durch die Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) spezifiziert, der notwendige Umfang jedoch nicht.

In industriell gesponserten klinischen Prüfungen wird meist ein intensives  Monitoring vor Ort durchgeführt (häufige Zentrumsbesuche, Überprüfung zumindest aller Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter bei allen Studienteilnehmern). In nicht-kommerziellen, prüfer-initiierten Studien hingegen werden sehr unterschiedliche Monitoring-Strategien eingesetzt, deren Umfang häufig entsprechend der vorhandenen Ressourcen skaliert wird, und deren Einfluss auf die Patientensicherheit und Datenqualität nicht bekannt ist. Im Rahmen des Projekts soll daher Folgendes untersucht werden:

• Reicht eine zweckmäßige, an das Design und die Ziele der klinischen Prüfung angepasste, reduzierte Monitoring-Strategie, die von spezifisch für die Studie geschulten Monitoren durchgeführt wird,  aus, um die Ziele der guten klinischen Praxis sicherzustellen und zu aussagekräftigen Ergebnissen beizutragen?

Hierzu wird eine prospektive, randomisierte Untersuchung durchgeführt. Innerhalb mehrerer klinischer Studien wird für jedes teilnehmende Prüfzentrum randomisiert entschieden, ob das Zentrum mit einer spezifisch adaptierten oder mit einer intensiven Monitoring-Strategie vor Ort überwacht wird. Für jedes Prüfzentrum ist ein abschließendes Audit geplant, im Rahmen dessen schwerwiegende Verstöße gegen die GCP erfasst werden. Die Audit-Ergebnisse sind für den Vergleich der beiden Monitoring-Strategien entscheidend. Es wird angestrebt, die Projektergebnisse in einschlägigen begutachteten Zeitschriften zu publizieren, und auch über die TMF e.V. zu verbreiten.

• Förderzeitraum: 01.12.2008 - 30.06.2016
• Fördersumme: 2.343.090 €
• Fördermaßnahme: "Instrumenten- und Methodenentwicklungen für die patientenorientierte medizinische Forschung" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF)
• Förderkennzeichen: 01EZ0876
• Projektleitung: Dr. Oana Brosteanu, ZKS Leipzig

Hintergrund

Die ICH-Leitlinie zur „Good Clinical Practice“ (ICH-GCP) verfolgt zwei wesentliche Ziele:

1. Gewährleistung des Schutzes, der Sicherheit und des Wohls der Prüfungsteilnehmer
2. Sicherstellung der Glaubwürdigkeit und Nachvollziehbarkeit der erhobenen Daten

Um diese Ziele zu erreichen, werden in den ICH-GCP-Leitlinien qualitätssichernde Maßnahmen – wie zum Beispiel das Monitoring – in allen Bereichen der klinischen Prüfung gefordert. Die Forderung nach Durchführung eines Monitorings vor Ort ist in den GCP-Leitlinien sehr klar formuliert. Es bleibt jedoch offen, in welchem Umfang und unter Anwendung welcher Strategien das geforderte Monitoring durchzuführen ist, um die Ziele der GCP zu erreichen.

In industriell gesponserten klinischen Prüfungen, vor allem in den zulassungsrelevanten Studien der Phasen I-III, wird im Allgemeinen ein sehr intensives Monitoring vor Ort (on-site) durchgeführt (häufige Zentrumsbesuche, 100% Quelldatenabgleich zumindest aller Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter bei 100% der Patienten). Dies hat zur Folge, dass Monitoring in der Budgetplanung von zulassungsrelevanten Studien einen der größten Kostenfaktoren darstellt.

Auch in nicht-kommerziellen klinischen Prüfungen ist die Notwendigkeit qualitätssichernder Maßnahmen mittlerweile unbestritten. Hierzu hat in Deutschland die Etablierung von Strukturen wie den Kompetenznetze in der Medizin und den Koordinierungszentren für Klinische Studien beigetragen. Hinzu kam die umfangreiche öffentliche Diskussion, die schon im Vorfeld zur Implementation der EU-Direktive 2001/20/EG begonnen hat, und durch das Inkrafttreten der 12. AMG-Novelle im Jahr 2004 verstärkt wurde. Der Umfang der benötigten Qualitätssicherungsmaßnahmen, insbesondere des on-site Monitoring, ist weiterhin ein offenes Diskussionsthema. Dies gilt sowohl für Deutschland als auch in ähnlicher Weise für andere EU-Staaten.

Es besteht daher Bedarf, ein Instrument zu entwickeln und zu validieren, anhand dessen sich eine rationale, an die Gegebenheiten der jeweiligen klinischen Prüfung angepasste Strategie für die Qualitätssicherung, und insbesondere für das Monitoring vor Ort ableiten lässt. Eine solche Strategie muss sich dadurch auszeichnen, dass sie die Einhaltung der GCP-Ziele gewährleistet, unter gleichzeitiger Optimierung der dafür benötigten Ressourcen.

Ausgangslage

Vor diesem Hintergrund wurden in den Jahren 2005 - 2007 unter dem Dach der TMF und unter Einbindung einer breiten Fach-Community zwei Projekte durchgeführt, die als Ausgangspunkt für die Antragstellung zum ADAMON-Projekt folgende Ergebnisse vorlegten:

1. Ein Vorschlag für risiko-adaptiertes Monitoring in nicht-kommerziellen klinischen Studien. Dieses beinhaltet
   (1) eine detaillierte Vorgehensweise zur Risiko-Analyse klinischer Prüfungen im Hinblick auf das benötigte Monitoring vor Ort,
   (2) eine darauf basierende Klassifikation der klinischen Prüfung sowie
   (3) risiko-adaptierte, reduzierte Monitoring-Strategien für die einzelnen Klassen.
    
2. Ein ausgearbeitetes Untersuchungsprotokoll für den prospektiven randomisierten Vergleich des risiko-adaptierten, reduzierten Monitorings mit einem umfangreichen „vollen“ Monitoring.

Zielsetzung

Primäres Ziel:

• Zu untersuchen, ob die im Rahmen der TMF entwickelte studienspezifisch adaptierte, redu¬zierte on-site Monitoring¬strategie im Vergleich zu einem umfangreichen „vollen“ Monitoring nach kommerziellen Standards in Bezug auf das Auftreten von schwerwiegenden oder kritischen Mängeln (festgestellt  im Rahmen eines abschließenden Audits) gleichwertig ist.

Sekundäre Ziele:

• Vergleich der beiden Monitoringverfahren bzgl. des Auftretens von schwerwiegenden oder kritischen Mängeln (festgestellt  im Rahmen eines abschließenden Audits), die nicht im Rahmen des Monitoring entdeckt wurden.
• Vergleich der beiden Monitoringverfahren bzgl. der einzelnen Arten von schwer¬wiegenden oder kritischen Mängeln (festgestellt  im Rahmen eines abschließenden Audits)

Vorgehen

Für die Untersuchung wurden Kooperationen mit 11 klinischen Prüfungen (8 nach AMG, 3 nicht-AMG), Stand Februar 2014) geschlossen. Es handelt sich um Prüfungen der Phasen II - IV, bevorzugt randomisiert, multizentrisch mit standardisiertem Datenmanagement. Innerhalb jeder teilnehmenden klinischen Prüfung wird für jedes Prüfzentrum randomisiert entschieden, ob das Zentrum mit der spezifisch adaptierten oder mit einem intensiven „vollen“ Monitoring vor Ort überwacht wird. Für jedes Prüfzentrum ist ein abschließendes Audit geplant. Die Audit-Ergebnisse sind für den Vergleich der beiden Monitoring-Strategien entscheidend.

Das primäre Zielkriterium ist das Auftreten eines schwerwiegenden oder kritischen Verstoßes gegen GCP, das beim abschließenden Audit festgestellt wird, definiert als das Auftreten mindestens eines der folgenden Findings:

• Einwilligung des Patienten ist nicht oder grob fehlerhaft vorhanden
• Sicherheitsrelevante oder wirksamkeitsrelevante Ein- und Ausschlusskriterien wurden ohne vorherige Absprache mit der Studienleitung missachtet
• Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) wurde nicht, zu spät, unvollständig oder grob fehlerhaft gemeldet
• Das Hauptzielkriterium der klinischen Prüfung wurde vermeidbar nicht oder fehlerhaft oder unvollständig erhoben
• Es wurde ohne zwingende medizinische Gründe signifikant von der prüfplangemäßen Therapie oder von der prüfplangemäßen Beobachtung bzw. Nachbeobachtung abgewichen

Folgende Parameter werden als sekundäre Zielkriterien untersucht:

• Häufigkeit von schwerwiegenden oder kritischen Verstößen gegen GCP, die nicht durch Monitoring identifiziert wurden. Dieses Zielkriterium erlaubt Aussagen über die Zuverlässigkeit der Fehlerdetektion im Vergleich der beiden Monitoring-Strategien
• Häufigkeit schwerwiegender oder kritischer Verstöße gegen GCP einzeln nach Kategorie

Es werden außerdem weitere explorative Parameter untersucht, Maßnahmen zur Vermeidung von Verzerrungen getroffen sowie die Einhaltung biometrischer Voraussetzungen sicher gestellt.

Diverse Management- und Disseminierungsmaßnahmen sind vorgesehen, um einen reibungslosen Projektablauf zu garantieren oder auf Eventualitäten außerhalb des Einflussbereichs dieses Projekts reagieren zu können und eine hohe Aufmerksamkeit in der nationalen wie internationalen Fach-Community sowie eine maximale Verbreitung der Ergebnisse zu erreichen.